Pedraza Xicohténcatl A.A. (betopz7@gmail.com) , Méndez Guevara J.E. (ailujmg_7@hotmail.com) Alumnos de la Universidad Autónoma de Tlaxcala, Unidad Académica Zacatelco. Calle Ciencias de la Salud Sur N. 11 Barrio de Guardia, Tercera Sección Zacatelco, Tlaxcala. (uatxmed@hotmail.com) Tel. (246) 46 76003
El siguiente trabajo es un resumen detallado sobre el artículo de divulgación científica; “Origin and Development of RUTI, a New Therapeutic Vaccine Against Mycobacterium tuberculosis Infection.” revisión de la fisiopatología de la forma latente de Mycobacterium tuberculosis, su naturaleza y su evoluciónen los tejidos infectados.
Introducción.
La infección por
Mycobacterium tuberculosis afecta hoy día a un tercio de la humanidad, es decir, a 2.000 millones de personas. Las cifras de morbimortalidad son tremendas: se estima que cada año aparecen 8 millones de casos nuevos de la enfermedad tuberculosa y 2 millones de personas van a morir como consecuencia de esta enfermedad.
“ La estrategia esencial en países con una alta incidencia de tuberculosis es la detección de los casos de enfermedad, los pacientes bacilíferos, y garantizar su tratamiento completo mediante estrategias como la DOTS. Por otra parte, en países con suficiente poder económico para intentar recortar este enorme reservorio y reducir el riesgo de reactivaciones y casos de enfermedad en ambientes donde la incidencia de la enfermedad es muy baja”.
Lamentablemente, esta estrategia ha encontrado una dificultad notable: el largo período de administración que la isoniazida requiere (9 meses) ha dificultado sobremanera el cumplimiento del tratamiento contra una infección que a la mayoría de las personas que la presentan no les ha originado el menor síntoma.
Por ello no es extraño que el Comité para la Erradicación de la Tuberculosis de EE.UU. recomendara en 1998 la necesidad de poder obtener una vacuna terapéutica contra la infección por M. tuberculosis.
“En la infección por M. tuberculosis hay un punto clave que se ha convertido en una de sus características más notorias; la aparición del bacilo latente, éste es uno de los aspectos que han estimulado más a los científicos estudiosos de la tuberculosis, hasta el extremo de denominar a la infección por M. tuberculosis “infección tuberculosa latente”.”
El interés por el bacilo está en el inicio del tratamiento antibiótico con
estreptomicina, posteriormente, a finales de los años setenta el equipo de Mitchison, al diseñar una pauta de tratamiento “corta” para
M. tuberculosis tras el descubrimiento de la
rifampicina, intenta explicar por qué, sin embargo, el tratamiento de la tuberculosis debe prolongarse durante 6 meses.
“La acción de la rifampicina, capaz de destruir los bacilos que activan su metabolismo durante cortos períodos, en una población bacilar que no tiene actividad metabólica, o la tiene muy disminuida.”
La “visualización” del bacilo latente. Importancia de los macrófagos espumosos
“El bacilo latente debe de ser una célula que es capaz de adaptar su metabolismo para persistir en una presión de oxígeno muy baja, que es la que debe de existir en el tejido necrótico de los granulomas tuberculosos, uno de los focos más importantes de bacilos latentes”
La evolución histopatológica de los granulomas en el modelo de tuberculosis experimental en ratones, se observa que alrededor de los macrófagos infectados se desarrollaba una corona de linfocitos que, a su vez, estaban envueltos por una capa de macrófagos espumosos que ocupaban los espacios alveolares que circundaban a los granulomas, algunos de estos macrófagos espumosos tenían un bacilo solitario en su interior y que posteriormente se podía observar la presencia de múltiples bacilos en el interior de macrófagos espumosos bastante deteriorados.
Aquí se observa la importancia de la lentitud del crecimiento de M. tuberculosis, ya que le permite pasar inadvertido aun cuando el estímulo agresivo generado contra él ha cedido, y al tardar en multiplicarse tiene cierto período suplementario para no ser reconocido.
“El bacilo puede reproducirse tranquilamente en los espacios intraalveolares, lejos de los focos granulomatosos, donde las concentraciones de citocinas protectoras, esencialmente interferón gamma (IFN-ã), son prácticamente inexistentes.”
Es decir, bacilo latente es aquél capaz de sobrevivir al ambiente estresante generado por los macrófagos activados mediante la respuesta inmunitaria, que destruye la mayoría de los bacilos y que pasa inadvertido para el mismo macrófago o, en caso de destrucción de éste, para el macrófago joven atraído hacia el granuloma, que procede a la “limpieza” del tejidoorigen de la necrosis intragranulomatosa en el granuloma tuberculoso
Una de las características más remarcables de la infección por M. tuberculosis en los humanos es la inducción de una necrosis intragranulomatosa se relacionó este fenómeno con inducción de la producción local de factor de necrosis tumoral (TNF).
Puesto que el granuloma tuberculoso tiene concentraciones altas de esta citocina, y más todavía en la fase en que la concentración bacilar está más elevada, a las 3 semanas de la infección, decidimos inocular lipopolisacárido intranasal para reproducir el fenómeno.
“Entonces se consideraba la DTH una respuesta inmunitaria celular de tipo tóxico, en contraposición con la respuesta celular efectiva, es decir, la que generaba IFN-ã para poder activar los macrófagos infectados.”
Por otra parte indicaba en fase de multiplicación activa como en fase estacionaria o de latencia.
El origen de la necrosis intragranulomatosa en el granuloma tuberculoso
Una de las características más remarcables de la infección por M. tuberculosis en los humanos es la inducción de una necrosis intragranulomatosa se relacionó este fenómeno con inducción de la producción local de factor de necrosis tumoral (TNF).
Puesto que el granuloma tuberculoso tiene concentraciones altas de esta citocina, y más todavía en la fase en que la concentración bacilar está más elevada, a las 3 semanas de la infección, decidimos inocular lipopolisacárido intranasal para reproducir el fenómeno.
“Entonces se consideraba la
DTH una respuesta inmunitaria celular de tipo tóxico, en contraposición con la respuesta celular efectiva, es decir, la que generaba IFN-ã para poder activar los macrófagos infectados.”
Por otra parte indicaba que, si se quería inocular un producto a una persona infectada, se debería tener muy en cuenta no inocular ninguna endotoxina, para evitar reacciones de tipo tóxico.
Importancia del tratamiento antibiótico en la infección latente
El tratamiento antibiótico en la infección latente es también una materia de controversia.
“En primer lugar, para destruir la población bacilar en multiplicación activa que pueda encontrarse inicialmente, y en segundo lugar, para evitar la reactivación de cualquier bacilo latente que lo intente.”
La otra opción que nadie plantea es la de que los propios macrófagos, siguiendo su cinética habitual, drenen a los bacilos al exterior. Al disminuir la inflamación y evitar la multiplicación de los bacilos, el tratamiento antibiótico también es muy recomendable para evitar la constante formación de macrófagos espumosos y su acumulación o deambulación a través de los espacios intraalveolares.
En conclusión, el tratamiento antibiótico permite una desinflamación importante de los tejidos infectados y la estabilización de la población bacilar hacia un mínimo totalmente inactivo, evita fenómenos de inmunodepresión locales y disminuye las posibilidades de generar una reacción de tipo Koch tóxica.
Lamentablemente, el tratamiento antibiótico también genera una inmunodepresión específica debido a que la concentración bacilar es tan baja que no llega al umbral estimulatorio para generar nuevas células efectoras.
“Por ello resulta tan interesante poder realizar un tratamiento inmunoterapéutico tras la quimioterapia, con lo que se evita la reactivación bacilar consecuencia de la presencia de bacilos latentes en los tejidos (al realizarse un tratamiento quimioterápico corto), y la inducción de la inmunodepresión local específica.”
También por ello es muy importante ejercer una inmunoterapia como la desarrollada por RUTI para poder rebajar sustancialmente el período de quimioterapia al evitar de esta manera la reactivación de los bacilos latentes (Fig.1).
RUTI, ¿cuál es el futuro?
El planteamiento de RUTI surgió como respuesta a todas estas preguntas planteadas en relación con la fisiopatología de la infección. Por ello, después de realizar un tratamiento quimioterápico corto, de un mes como máximo, se ha de llevar a cabo una vacunación del paciente para poder destruir al bacilo latente que transporta.
Actualmente se ha demostrado que la administración de RUTI, formada por fragmentos celulares de M. tuberculosis biotransformado y liposomados, genera una respuesta poliantigénica muy importante, con un componente Th1/Th2/Th3 muy equilibrado y con una producción de anticuerpos intensa, que es muy eficaz en varios modelos experimentales en ratón e incluso en cobaya (datos sin publicar). Y se busca valorar su eficacia en un animal grande como el cerdo, capaz de desarrollar una respuesta inflamatoria muy similar a la humana.
“La vacuna RUTI significa un avance muy importante en el tema de la inmunoterapia de la tuberculosis, puesto que es el primer prototipo que ha podido demostrar su eficacia sin presentar toxicidad para el hospedador”.
Conclusión
Si bien en la actualidad se están llevando a cabo iniciativas para diseñar nuevos prototipos, la vacuna RUTI ya se está produciendo en una planta piloto para poder utilizarla en futuros ensayos clínicos. Esperando no perder esta ventaja y poder reunir las ayudas necesarias,
“RUTI podría significar en un tiempo razonable (unos 10 años) una alternativa interesante para disminuir el período de tratamiento de la infección por M. tuberculosis a un mínimo eficaz y asumible, y por supuesto, para reducir posteriormente el período de tratamiento de la enfermedad tuberculosa.”
Referencias.
P.J. Cardona e I. Amat Origin and Development of RUTI, a New Therapeutic Vaccine Against Mycobacterium tuberculosis Infection.SEPAR 2003.Unitat de Tuberculosi Experimental. Servei de Microbiologia. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Ctra. del Canyet, s/n. 08916 Badalona. Barcelona. España. E-mail:
pcardona@ns.hugtip.scs.es.
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http://www.biologia.edu.ar/farmacologia/clas4to%5Caminog_rifamp.pdf
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